5:骨転移

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骨転移について

骨転移があるのとないのとでは、治療法は大きく異なってしまします。しかし、初期の小さな転移の場合は、医師も判断に迷う場合があります。 前立腺がんの場合には、それを見分けるためにホルモン療法をしながらしばらく様子を見ることもあります。 本物の転移では、時間の経過共に影が薄くなることが多いのに対し、転移でない場合は影の形状に変化は現れません。

骨転移しやすいがんの両横綱は前立腺がんと乳がんでしょう。以下、肺がん、甲状腺がん、腎臓がん、子宮がんと続きます。 前立腺がんは重度に進行すると骨転移が生じやすく、骨転移は進行と共に痛みを伴い、骨損傷のリスクを増大させます。 脊髄を損傷すると、下半身が完全に麻痺し、排尿のコントロールも効かないまま、一生寝た切りに近い状態となる恐れもあり、 血液中に多量のカルシウムが溶け出す「高カルシウム血症」と呼ばれる状態になると、生命に危険が及ぶこともあります。
こうした骨転移症状の治療には、以下の様々な対応が考えられます。

緩和ケア(疼痛ケア・精神的ケア)

緩和ケアと言えば、疼痛緩和を中心とした終末期の医療といった古い考え方がまだ残っているようですが、 本来の緩和ケアとは、疼痛管理に限らず、体と心の苦痛を和らげる全人的ケアのことで、 がんと告げられた時をその始まりとして、がん治療のあらゆる過程で考慮されるべきものなのです。
現実に痛みが生じている場合には、なにをさておき、疼痛の緩和を医師に訴えてみましょう。 患者自身の痛みからの解放は、がん対策基本法でも重要項目として取り上げられている緩和医療の精神であり、訴えることになんら遠慮は要りません。
「WHO方式3段階除痛ラダー」に添った正しい緩和療法を受ければ、がん患者のほとんどは(90%近く)痛みから解放されることが可能ですが、 緩和ケア=終末期医療、モルヒネ(オピオイド)=最後の手段、という誤った認識が、一般社会のみならず、 医師の間にも普及してしまっており、モルヒネ使用に消極的な医師がまだまだ多いようで、 2006年の日本ペインクリニック学会の調査によれば、緩和療法とは何かを正しく把握している医師は半数にも満たないそうです。 G7(先進主要7カ国)におけるモルヒネ消費量は日本が最下位、アメリカの1/20、カナダの1/12、ドイツの1/7 にしか過ぎません。
2008年から、厚労省のよって医師に対する緩和ケアの研修会が開催されるようになったので、医師の考え方もだいぶ変わってきたかもしれませんが、 緩和ケアの中心を担うがん薬物療法専門医の認定が始まったのは2005年からで、その数はまだまだ不足しています。
ただ現実的には、内分泌療法は元より、抗がん剤治療や骨転移に対する疼痛処置も、すべて泌尿器科医が行っている場合がほとんどのようです。
緩和ケアについてのより詳しい解説は下記のリンク先をごらんください。

緩和ケア.net ・・・ 日本緩和医療学会
がんの痛みネット ・・・ がん疼痛・症状緩和に関する多施設共同臨床研究会
疼痛を考える全ての人へ ・・・ JPAP (Japan Partners Against Pain)

オピオイドが効きにくい痛みとして代表的なのは「骨転移痛」と「神経因性疼痛」です。
がん細胞が骨に転移し、分裂増殖を始めるのは、骨の中央部の海面質からですが、こうした初期の骨転移なら、オピオイドも効きやすいのですが、 外周の皮質骨(緻密質)が圧迫骨折を引き起こし、神経を損傷しているような進行型の骨転移では、その痛みも耐え難く、 運動機能も喪失し、オピオイドによる疼痛緩和も困難です。
こうした難治性の痛みに対して試みる価値があるのは、痛みを伝達する神経線維に注射を打つ神経ブロック療法、もしくは 皮下埋込型ポートを使って行うクモ膜下オピオイド投与です。
多量のオピオイドによる傾眠傾向のため、患者のQOLが大きく下がってしまっている場合では、クモ膜下オピオイド投与を行うと、 寝たきりだった患者が普通の生活ができるほど劇的に効くケースもあるとのこと。
ただし、疼痛緩和がうまく行ったとしても、それだけでは骨転移の進展を食い止めることはできませんので、 骨転移の緩和ケアは、以下の処置法と組み合わせて用いるのが一般的です。

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骨病変の治療薬

骨には骨を壊す破骨細胞と骨を作る骨芽細胞という2種類の細胞があり、骨はそれらによって常に作り変えられています。
がん細胞は破骨細胞の力を借りて骨に転移します。 骨に転移したがん細胞には「溶骨型」と「造骨型」があるのですが、前立腺がんの場合は「造骨型」が多いと言われています。
骨転移そのものが直接生命に危険を及ぼすことはありませんが、痛み、喉の渇き、悪心、嘔吐、圧迫骨折、しびれ、麻痺、などの さまざまな骨病変が現れます。
麻痺が生じて立てなくなったら、できれば24時間以内、遅くとも48時間以内に処置をする必要があるということは、覚えておいたほうが良いでしょう。

骨病変の治療薬としては、これまではビスフォスフォネート製剤が多く用いられてきました。
ビスフォスフォネートは元々は骨粗しょう症の治療薬として開発されたものですが、 骨転移、骨塩量の維持(ホルモン療法を継続すると骨塩量が低下しやすい)にも効果があり、 それらの効果が最も高いのが ゾレドロン酸(ゾメタ)です。
2012年4月から、我国でも、ビスフォスフォネートとは作用機序がまったく異なる新しい分子標的薬が、 骨転移患者に対して使えるようになりました。デノスマブ(ランマーク)がそれです。

ゾレドロン酸(ゾメタ)

ビスフォスフォネートは、骨密度の低下を防ぐことができ、骨破砕の危険を減らすと共に、骨痛を減少させます。 作用機序は完全には解明されていませんが、破骨細胞の活動を押さえ、 アポトーシス(細胞死)を引き起こすことにより、骨塩量の減少を食い止めると考えられています。
がん細胞は、破骨細胞を活性化させ、骨の破砕を引き起こす様々な要因を引き起こしますが、ビスフォスフォネートは、 破骨細胞の活動を抑えることによって、がん細胞の骨密度に及ぼす悪影響を小さくし、骨病変を緩和し、高カルシウム血症を改善させます。
骨転移や骨密度低下の治療薬として用いられているビスフォスフォネート製剤は、 以前は第2世代薬アレディア(パミドロン酸)が使われていましたが、 最近は第3世代薬ゾメタ(ゾレドロン酸)が使われるようになってきました。 ゾメタが特に優れているのは、アレディアと同等の効果を得るのに1/10未満の投与量で良いという点で、 従来数時間掛った点滴が15分程度で済むようになったことは、 この薬を利用する患者にとっては画期的なことと言えるでしょう。
ただ、長期に用いる場合には、腎障害と顎骨壊死(*)に注意が必要です。

* 顎骨壊死:「ビスフォスフォネート製剤による顎骨壊死」


デノスマブ(ランマーク)

多発性骨髄腫および固形がんの骨転移による骨病変の治療薬として、 2010年にFDA(米国食品医薬品局)の承認を受けたデノスマブ(ランマーク)が、 2012年春より、我国でも使用できるようになりました。
骨関連事象の発現を遅らせる効果は、ゾメタより優れているという報告もありますが、 我国ではまだ使用実績が少なく詳しいことは判っておりません。
重篤な副作用としては、顎骨壊死以外に、低カルシウム血症による危険性(死亡例)が報告されており、 厚生労働省からも注意喚起情報(2012/9/11)が出されました。 薬に副作用はつきものですから、必要以上に恐れることはないと思いますが、 注意事項をしっかり守ることが肝心ではないでしょうか。

”骨病変治療薬「ランマーク」投与患者での重篤な低カルシウム血症に関する注意喚起について”
http://www.mhlw.go.jp/stf/houdou/2r9852000002jjwe.html

■「ランマーク」【別添1】は、 多発性骨髄腫による骨病変及び骨転移を有する固形癌の骨病変の進展を抑える薬剤で、 破骨細胞の活性化を抑制することで、骨からカルシウムが溶け出すことを抑制する作用があり、 低カルシウム血症を起こすおそれがあることが知られている。

■7月10日に、「使用上の注意」を改訂し、重篤な低カルシウム血症が発現することについて注意喚起を行ってきたが、 その後、関連性の否定できない低カルシウム血症による死亡例が2例、厚生労働省に報告されている。

■患者の安全確保のため
 1. 投与前及び投与後頻回に血清カルシウムを測定すること。
 2. 充分量のカルシウム及びビタミンDを合わせて服用すること。
 3. 重度の腎機能障害者では、低カルシウム血症を起こすおそれが高いため、
    本剤を慎重に投与すること。
 4. 低カルシウム血症が認められた場合には、速やかに適切な処置を行うことが重要。

■また、本剤投与中の患者にあっては、高カルシウム血症の場合を除き、医師の指示に従ってカルシウム及びビタミンDを 合わせて服用し、手足のふるえ、しびれ等の症状がある場合には直ちに医師に連絡することが重要である。

■このため、【別添2】のとおり、 「使用上の注意」の改訂を行うとともに、医薬関係者等に対して、 【別添3】により、 速やかに情報提供するよう、製造販売業者に対して指示した。

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放射線治療(緩和照射)

 

【外部照射】

骨転移の個所がある程度限定されているような場合には、痛みの除去や軽減を目的として、放射線の外部照射が多く行われており、 ほとんどの場合に(約90%)除痛もしくは疼痛の緩和が見られます。 これまでは 3Gy x 10回が標準的でしたが、4Gy x 5回、5Gy x 4回 等というやり方も行われており、最近は、8Gyの単回照射も有効かつ安全であり、これまでの 3Gy x 10回 に劣らないという発表も出てきたので、いずれこの方向が主流になるのではないでしょうか。完治を狙う放射線療法に対し、痛みを緩和させるという意味で「緩和照射」と呼ばれています。 医療者の間では「姑息照射」とも呼ばれていますが、この用語はあまり好きになれません。
骨転移が背骨(頸椎・胸椎・腰椎)に生じた場合は、がん病巣の成長により脊髄が圧迫され、麻痺を生じることもありますが、 そうした場合はできるだけ早く(なるべく24時間以内、遅くとも48時間以内に)放射線治療を受けるべきです。
そのためには、放射線治療医が常駐し、随時緊急照射に応じてくれるような体制にあるかどうか、あらかじめ確認しておく必要がありあそうです。
麻痺が完全に出てからでは、放射線をあててもなかなか症状が改善しません。しびれ以前のなるべく早い段階での放射線治療が望まれます。
骨痛を取るための放射線の照射方法と放射線治療の副作用は、照射部位によって異なります。
やや低めの線量を広範囲に当てることが多いため、通常は高精度照射の必要はありません。

・激しい骨痛はオピオイド(医療用モルヒネ)が効かない場合も多い。
・手術やステロイドの大量投与と組み合わせる方法もあります。
・頸椎や胸椎などの主要支持部に対し、骨転移の危険性を回避するため、予防的放射線照射を
 行うことがある。

 

【体内照射:β線放出アイソトープ(Sr-89)】

  ストロンチウム89(メタストロン注)

放射性同位元素(Sr-89)を用いた静注薬(メタストロン注)は、世界40数カ国で、 前立腺がんや乳がんなどの骨転移による疼痛緩和に広く用いられており、 侵襲性が少ないこと、骨転移腫瘍患者の疼痛緩和に有用性が高いことなどく評価され、日本では2007年に承認されました。
ストロンチウム-89による治療を受けた大多数の患者で、治療後1〜2週間後から骨転移の痛みが軽減し、効果は約3ヶ月ほど持続します。
転移巣が限定されていれば外部照射が効果的ですが、多発性骨転移に対しては、骨格全体に影響を与えられるストロンチウム-89のほうが有利となります。 ただし、がんや転移そのものがこれで治るわけではありませんし、生存期間も延びるわけではありません。
血小板、白血球、赤血球の減少に注意を払う必要があります。

癌骨転移疼痛を緩和する待望の新薬「Sr-89」の実力は? ・・・ 日経メディカルオンライン
メタストロン注の治療実施医療機関 ・・・ 日本メジフィックス
 

【体内照射:α線放出アイソトープ(Ra-223)】

  ラジウム223(Xofigo:ゾーフィゴ)

メタストロン(ストロンチウム-89)はベータ線を放出し、骨痛を除去する緩和治療として用いられるのに対し、アルファ線(ラジウム223)を放出するゾーフィゴは、忍容性を保ちながら生存期間の延長をもたらすというデータが示されており、我国では2016年に保険適用となりました。 以来、転移性去勢抵抗性がん(m-CRPC)の治療選択肢の一つとして、重要な地位を占めるようになってきました。
アルファ線はベータ線に比べて放射線量が数倍大きく、一方、飛距離と崩壊時間は短くなります。ゆえに理論的には多臓器に対する影響が小さいので、副作用も少ないと言われていますが、これもかなり個人差があるようで、副作用がきつくて辛いとおっしゃる方もおられます。
ストロンチウムもそうであったように、放射性医薬品はその管理上の問題が難しく、施設の対応の進み具合が今後の鍵となりそうです。 Ra-223の排泄経路は主に糞便排泄であり、尿中排泄は極めて低いので、投与後数週間は尿よりも便の扱いに注意が必要かも知れません。
ゾーフィゴ単独ではPSAの上昇を抑えることは難しく、効果を測るにはALPの測定と画像検査が必須となります。 ドセタキセル後に使用する場合は、好中球の減少と血小板の減少に注意が必要です。6回投与できれば生存期間の延長が期待できるので、全身状態が悪くならない間に投与を開始することが望ましいと言われています。内蔵転移が出現しておれば、治療タイミングとしては適切とは言えないようです。

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脊椎の圧迫骨折・麻痺

骨セメント療法

骨セメント療法という身体的負担の小さい骨痛緩和療法があります。
複数ある骨転移巣にも対応でき、CTで位置を確認しながら少し太めの注射針を刺し 1〜2ccの骨セメント(ポリメチルメタクリレート)を注入し、半日安静に横たわるだけで、 ほぼ9割の人の骨痛が緩和され、2割の人の骨痛が完全に消えて、脆くなった骨の補強にもなる。
まれに、セメント材料が漏れ神経等を圧迫したり、血管に入って血栓を作り、肺塞栓を起こした例も報告されているので、 やはり経験豊富な医師が望ましいでしょう。
たとえ残された日々が限られていようと、日常生活動作が不自由なく行えるようになることは、患者ご本人にとっては大きな喜びに違いありません。
骨セメント療法を導入している医療機関をリストアップしておきますが、内容は未確認ですので、問合せに際しては十分ご注意ください。

 ・旭川厚生病院 ・岩手県立北上病院 ・岩手医科大学病院 ・福島県立医大病院(麻酔科)
 ・茨城県立中央病院 ・茨木県立中央病院 ・栃木県立がんセンター ・群馬大学病院
 ・聖路加国際病院 ・東京大学付属病院 ・聖マリアンナ医科大学病院 ・信州大学病院
 ・金沢大学病院 ・愛知県がんセンター ・滋賀医科大学病院 ・京都第一赤十字病院
 ・大阪市立大学病院 ・関西医大付属滝井病院 ・兵庫県立成人病センター ・岡山大学病院
 ・中国労災病院 ・広島大学病院 ・高知大学付属病院 ・久留米大学病院 ・福岡大学病院
 (以上、特記なきものはすべて放射線科)

(注)現在ではより安全性の高い、バルーン椎体形成術(次項)が保健適用となっています。

バルーン椎体形成術(BKP)

これは、一口で言えば骨セメント療法の進化版です。
骨粗鬆症等によりつぶれた背骨(圧迫骨折)に、背中側から細い針を差込み、骨の中でバル−ン(風船)を膨らませて、 つぶれた骨の形を元に戻した後、空いた空間に骨セメントを詰め、圧迫骨折の痛みをとる バルーン椎体形成術(Balloon Kyphoplasty; BKP)という新治療法で、従来の骨セメント療法より確実性と安全性が高まっています。
2011年1月より健康保険が適応されましたが、急性期の圧迫骨折には適応がなく、 背骨の骨折から8週間以上経過してもなお痛みと変形が続いている場合に適用があるとのこと。
当初は骨粗鬆症などが原因の圧迫骨折だけが保健適用となっていましたが、1912年以降、がんによる脊椎転移にも適用が広がり、 前立腺がんでも保険診療による手術が可能となりました。

【施設認定基準】
1) 全身麻酔下及びエックス線透視下で経皮的後弯矯正術(Balloon Kyphoplasty)を実施
  可能な施設。
2) 合併症発生時には、速やかに、全身麻酔下での脊椎除圧再建術や、血管修復術などの
  緊急対応を行うことができる施設。
3) 本機器を使用した手術は、脊椎外科の専門知識を有し、本システム特定のトレーニングを
  受けた医師のみが行うこと。

【使用する医療器機】
・KYPHON BKP システム
・KYHPON BKP 骨セメント

【バルーン椎体形成の手順】
1)骨折した椎体にバルーンのついた器具を入れる。
2)バルーンを膨らませ、椎体を元の形状に戻す。
3)バルーンを抜いた空間に骨セメントを充填。
4)手術(約1時間)中に骨セメントが硬化。

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腫瘍脊椎骨全摘術

骨折が生じたり、脊髄圧迫による麻痺、あるいは他の治療法でどうしても痛みが取れないとき等は、整形外科的手法に頼らざるを得ません。
かつては患者の身体的負担が大きいため、なかなか踏み切れなかった治療法ですが、最近は生体になじみやすい人工部材が開発されると共に、 手術方法の洗練化も相まって、こうした手術も患者に身近なものとなってきました。
骨転移巣の腫瘍を切除撤去後、人工骨や人工関節、人工椎体、髄内釘(ずいないてい)等に置き換えるのが一般的な手術法で、 モルヒネや放射線で取りきれない体動時の痛みからも解放され、運動機能の回復も見込めることから、患者のQOLへの寄与も大きいと思われます。
特に前立腺がんの場合は、骨転移を生じても長く生きる患者が増えており、骨痛の除去に留まらず運動機能も含め、いかに不自由なく 高いQOLを保って生活を送れるかが関心事となってきており、こうした整形手術への期待も高まっていると言えましょう。

脊椎に転移したがんは、少しでも脊髄を損傷させると重大な麻痺や後遺症が残るため、脊椎の背中側から行うこれまでの手術法では 治療が難しいとされてきましが、脊椎の内側から細いワイヤーソー(糸鋸)を通し、転移巣を大胆かつ安全に切除し、 摘出跡周辺を抗がん剤で洗浄後、人工椎体もしくは自家骨を用いて脊椎を再建する”腫瘍脊椎骨全摘術”という手法があります。
ワイヤーソーを用いた脊椎骨全摘術が受けられる医療機関はいくつかありますが、先進医療として認定されているのは、2011年現在、金沢大学付属病院のみです。

金沢大学付属病院 ・北海道大学病院 ・秋田大学附属病院 ・慶應大学病院
・濁協医科大学病院 (いずれも整形外科)

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